Este trozo de carne humana se crió viendo películas de monstruos, los Steelers y el catolicismo en Pittsburgh. Destacó en baloncesto, voleibol y fútbol, pero quedó marginado por una lesión. Afortunadamente, trabajar en la estación de televisión de la escuela despertó su interés por el cine. Él y sus amigos comenzaron a hacer películas los fines de semana y descubrió obras de teatro escolares en su último año. Después de ser rechazado la primera vez, Manganiello volvió a postularse y entró en el programa de teatro de Carnegie Mellon después de un año en la Universidad de Pittsburgh. Después de graduarse, se mudó a Los Ángeles y comenzó a trabajar en la pantalla chica en «ER», «Cómo conocí a vuestra madre».
