David Arquette proviene de una conocida familia de actores, que se remonta a su bisabuelo de vodevil e incluye a sus hermanos mayores Patricia, Alexis, Rosanna y Richmond. Nacido en una comuna pero criado principalmente en Los Ángeles, audicionó durante varios años en vano. Su primera oportunidad fue obtener el papel principal en la serie de televisión de corta duración de 1990 «The Outsiders», pero como la mayoría de sus primeros trabajos (el primer intento de televisión en «Parenthood» y «Double Rush» de 1995), no duró más allá de temporada 1. Tuvo más suerte interpretando papeles extravagantes en largometrajes como «Buffy, la cazavampiros», «Wild Bill»,
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David Arquette